rmhTNF腹腔灌注治疗恶性腹腔积液的临床观察

 摘要：目的 观察重组人改构肿瘤坏死因子腹腔灌注治疗恶性腹腔积液的疗效及安全性。方法 117例晚期肿瘤恶性腹腔积液患者按血检结果分为四组，血红蛋白65—95g/l（A组）：33例、胆红素2.5—10N（B组）：28例，肌酐清除率20—40ml/min（C组）：30例，血常规，肝肾功能大致正常者（D组）：26例。每组均腹腔灌注重组人肿瘤坏死因子，每三天一次，一次为一周期，约4—6次，两个周期后评价疗效，每周期评价毒副反应。结果 全部患者均可评价疗效，无治疗相关性死亡事件发生。四组客观有效率(ORR)分别为： 45.5%（15/33），42.9%（12/28），60.0%（18/30），73.1%（19/26），KPS评分改善率分别为：81.8%（27/33），71.4%（20/28），80.0%（24/30），88.5%（23/26），D组均显著高于其他组（P<0.05）。药物相关毒副反应不明显。结论 重组人改构肿瘤坏死因子治疗恶性腹腔积液疗效较高，尤其是血检结果大致正常者，毒副反应较轻，多数患者耐受性良好，值得扩大样本进一步研究。
关键词：rmfTNF；腹腔灌注；恶性腹腔积液
Clinical observation of rmfTNF in the treatment of malignant peritoneal effusion

ZHOU Yong-jing，FAN Fu，MAN Chang-feng，Hu Ying
（Cancer Institute, Affiliated People’s Hospital of Jiangsu University, Zhenjiang 212002,Jiangsu Province, China）
ABSTRACT: Objective To evaluate the efficiency and toxicity of rmfTNF in the treatment of malignant peritoneal cavity effusion. Methods According to blood test results, 117 cases of patients with malignant peritoneal effusion were divided into four groups. RmfTNF intraperitoneal infusion was applied in every group. The treatment was once every 3 days, one treatment was l cycle for 4 to 6 cycles，The evaluation of efficacy was performed after 2 weeks. Toxicity was performed every course. Results Toxicity and response rate could be evaluated in 117 patients，no occurrence of treatment related deaths was observed. The overall response rates (ORR) were 45.5%（15/33），42.9%（12/28），60.0%（18/30），73.1%（19/26）, and the improvement rates were 81.8%（27/33），71.4%（20/28），80.0%（24/30），88.5%（23/26）, respectively. Group D was much higher than the three groups with statistic significance (P<0.05).Drug-related toxicity was not obvious. Conclusion The curative effect of rmhTNF on malignant peritoneal effusion is effective and tolerable, especially for patients in good conditions，which is worth being further studied in the future in clinic.
KEY WORDS: rmfTNF; intraperitoneal perfusion; malignant peritoneal effusion
恶性浆膜腔积液是晚期恶性肿瘤常见的并发症，大量胸、腹水降低了患者的生活质量，严重者可危及生命。因此有效控制胸、腹腔积液，对于提高生存质量、延长患者生存期具有重要意义。本院自2012年3月至2014年9月采用重组改构人肿瘤坏死因子腹腔内灌注治疗恶性肿瘤终末期腹腔积液患者117例，现将结果报告如下。
1.资料与方法
1.1.临床资料
经病理和(或)细胞学确诊的晚期肿瘤合并恶性腹腔积液患者117例，年龄27～80 岁。均经CT或B超检查证实有中等量以上腹腔积液。其中血红蛋白65—95g/l（A组）33例；胆红素2.5—10N（B组）28例；肌酐清除率20—40ml/min（C组）30例；血常规，肝肾功能大致正常者（D组）26例。4组患者在性别、年龄方面具有可比性，差异无统计学意义(P>0．05)。见表1。所有患者均有不同程度的胸闷、心慌、气急、腹胀、尿少，下肢水肿等症状。患者一般状况评分(Kamofsky评分)在50分以上，预计生存期1个月以上，1个月内未经过全身化疗治疗及局部治疗。入院后查心电图无明显异常。治疗前均签署患者知情同意书。
表一：患者基本情况
临床病例参数 A组 B组 C组 D组
性别
男 18 15 16 14
女 15 13 14 12
平均年龄 57.6 58.1 57.9 58.5
1.2.治疗方法
腹腔穿刺放置猪尾巴管，接引流袋，第一天放液1000-2000ml，第二天间断放腹腔积液，尽量放至流不出为止，腹腔灌注0．9％氯化钠注射液20 ml+重组人肿瘤坏死因子200万U+地塞米松注射液5mg，根据腹腔放液量，再灌注温生理盐水500-1000ml，然后封管，每15分钟改变体位。三天后，放尽腹腔积液，再灌注0．9％氯化钠注射液20 ml+重组人肿瘤坏死因子200万U+地塞米松注射液5mg，如此循环，至放液量小于500ml后，再灌注一次，拔除猪尾巴管，约4—6次。治疗期间给予营养支持，每周复查血常规，肝、肾功能。
1.3.疗效及安全性评价　
治疗结束2 周后评价疗效，每周期后评价毒副反应。疗效判定方法：完全缓解（CR）：腹水完全消失，并维持4周以上；部分缓解（PR）：腹水减少超过1/2，并维持4 周以上；稳定（SD）：积液由血性变黄色、颜色变淡或瘤细胞学转阴，腹水最大深度缩小不足50％；进展（PD）：腹水增加超过1/4，症状加重。以CR + PR 计算有效率( ORR)。生活质量KPS评分标准：改善：治疗后较治疗前增加≥10分。降低：较治疗前减少≥10分。稳定：较治疗前增加或减少<10分。毒副反应按世界卫生组织制定的抗肿瘤药物急性与亚急性毒性反应分级标准评定，分为0～Ⅳ度。至少完成2 个周期后评价疗效，否则仅评价不良反应。
1.4.统计学处理
对文中所得数据进行统计学处理，采用SPSS15.0 软件进行分析，组间比较用χ2检验。
2.结果
2.1.近期疗效
117例患者均较好地完成了治疗，并可行客观疗效评价及安全性评价。四组RR分别为45．5％，42．9％，60．0％和73．1％，A、B、C三组间差异均无统计学意义（P>0.05），D组RR高于其余各组，差异有统计学意义(p<0.05)。临床结果见表二。
表二：临床疗效比较
组别 n CR PR SD PD ORR（%）
A组 33 3 12 12 6 45.5
B组 28 2 10 8 8 42.9
C组 30 4 14 6 6 60.0
D组 26 9 10 4 3 73.1
2.2.生活质量
生活质量(QOL)改善率分别为81.8%（27/33），71.4%（20/28），80.0%（24/30），88.5%（23/26）。患者生活质量明显改善，胸闷、腹胀、纳差，尿少，呼吸困难等临床症状得到明显缓解。D组高于其余各组，差异有统计学意义(p<0.05)。生活质量改善见表三：
表三：生活质量改善比较
组别 n 降低 稳定 提高
A组 33 2 4 27
B组 28 2 6 20
C组 30 2 4 24
D组 26 1 2 23
2.3.毒副反应
全部患者的不良反应均可评价，无治疗相关性死亡事件发生。有12例出现低热，9例出现腹痛，评分1-3/10分，予对症处理后缓解。未见明显骨髓抑制及消化道反应，未见心电图改变，肝肾功能较前无明显恶化。
3.讨论
恶性腹腔积液通常是肿瘤的晚期表现。一旦发生，患者的中位生存期大约仅为数月至数周。一年生存率低于10%[1]。尽管恶性腹腔积液患者的生存期有限，但是成功的姑息性治疗对选择恰当的患者也有相对好的预后。
恶性浆膜腔积液的治疗分为全身及局部治疗，单纯胸、腹腔穿刺反复多次放液虽可暂时缓解症状，但胸腹水反复生成增多，可导致蛋白质大量丢失，电解质紊乱等；而单纯的全身化疗，局部药物浓度较低，很难消除恶性积液，并且，对患者身体素质的要求较高，局部治疗则尤为重要。腔内给药后药物与肿瘤直接接触、局部作用时间长，局部药物峰浓度高于静脉给药，有利于控制胸、腹腔积液及微小病灶，减轻了全身给药的毒副反应；还可通过毛细血管和淋巴管分别进入肝、腹膜后淋巴结，直接作用于该处的病灶[2]。为控制恶性腹腔积液，可应用腹腔闭式引流、经引流管腹腔注药减少腹腔积液量及抑制腹腔积液再生成。常用腔内化疗虽有一定疗效，但是副作用大，胃肠道反应及骨髓抑制严重，仅适合一般状况好、KPS评分>60分的患者[3],且易发生化学性腹膜炎，肠粘连，肠梗阻等严重并发症，患者往往因难以耐受而终止治疗，生物免疫反应调节剂与化疗药物相比不良反应少、有效率高，特别是KPS评分<60分的患者，能为其进一步全身治疗，控制病情进展，创造条件，争取时间。
肿瘤分泌的某些介质导致腹膜血管的通透性增加，以及液体产生过多、营养不良、低蛋白血症所致的流体动力学失衡、门静脉阻塞、肝转移、淋巴及静脉回流受阻可能是形成腹腔积液的主要原因。肿瘤坏死因子是由单核巨噬细胞系统产生的一种内源性多功能调节因子，其生物学活性可刺激单核细胞、巨噬细胞，还可通过对T、B 淋巴细胞的调节来调节机体的特异和非特异性免疫功能[4]。rhmTNF的抗肿瘤作用主要通过以下方式实现：①可特异性地直接杀伤肿瘤细胞；②诱导肿瘤细胞凋亡；③逆转肿瘤细胞多药耐药．增加化疗药物敏感性；④影响肿瘤局部血管，提高肿瘤血管内皮细胞通透性，促血栓形成，抗肿瘤新生血管生成，产生抑瘤或杀瘤效应；⑤促进免疫细胞增殖分化，产生抗肿瘤效应[5-8]。恶性体腔积液中的癌细胞产生TNF 抑制物， 通过抑制TNF的分泌和释放或加速其分解，导致TNF含量或活性降低。最终使得肿瘤细胞逃避了TNF的细胞毒性作用[9]。外源性TNF进入体腔后，可在肿瘤局部获得较高的TNF浓度，达到较好的治疗效果，而不出现严重不良反应。
本资料总有效率达81.8%，部分患者治疗效果显著，症状明显缓解，生活质量改善，而副反应轻微，这与魏东[10]等文献报道的结果一致。特别是轻度贫血，肝肾功能受损患者，腹水控制后，肝肾功能等得到恢复，进而可以行全身化疗，有效地改善患者生活质量，延长生存时间。同时，本资料中采取猪尾巴管腹腔留置，避免反复穿刺，减轻患者痛苦，防止穿刺感染。同时地塞米松腹腔灌注可减轻局部反应，减少过敏发生。腹腔大量放液后，温生理盐水灌注，减少腹腔肿瘤负荷，腹水呈低渗状态，腹腔内肿瘤细胞肿胀坏死，进一步降低了肿瘤负荷。同时避免因短期内大量放液，腹内压下降，减少心脏回心血量，低血容量性休克发生，缺点是留置猪尾巴管，可能出现腹膜包裹，官腔堵塞，宜尽快控制症状，尽早拔管。
TNF的疗效对剂量有依赖关系。魏东等研究证明，大剂量rmhTNF(常规剂量3倍)对肿瘤性心包积液控制疗效较常规剂量明显提高，不良反应无明显增加，耐受良好[11]。希望在将来的临床研究中，能关注rmfTNF的疗效对剂量的量效关系，进行腹水中相关基因检测，对治疗前及治疗各阶段患者腹水中红细胞，相关肿瘤指标等进行检测，以确定更合适的剂量，达到最佳疗效；发现对肿瘤坏死因子更敏感的，特定的肿瘤病理类型，以便更好地指导临床治疗。
[1]孙燕，石远凯. 临床肿瘤内科手册． 第5 版． 北京: 人民卫生出版社，2011: 779．
[2] Fujiwara K,Markman M,Morgan M,et aI．Intraperitoneal carboplatinbased chemotherapy for epithelial ovarian cancer[J]．Gynecol OncoI，2005.97(1)：10—15．
[3]谢金龙，莫放林，严振球．恶性胸腔积液的治疗的研究现状[J]．临床军医杂志，2007，35(I)：112一114．
[4] Jayne S Sutherland, Danlani, Garba, et al. Highly accurate diagnosis of pleural tuberculosis by immunological analysis of the pleural effusion[J].PloS one, 2012,7(1):30324.
[5]Lyu MA,RosenblunMG.The immunocytokine scFv23/TNFsensitizes HER-2/neu-overx-pressing SKBR-3 cells to tumor necrosis factor (TNF) via up-regulation of TNF receptor-1 [J]．MOLCancer Ther，2005，4(8)：1205-1213．
[6] EbertLM,Meuter S,Moser B.Homing and function of human skin gamma delta T cellsand NK cells:relevance for tumor surveillance[J]．Immunol，2006．176(7)：4331一4336．
[7] Ohtani T,Nakamura T,Toda K,et al. Cyclophosphamide enhances TNF alpha-induced apoptotic cell death in murine vascular endothelial cell[J]．FEBSLett，2006，580(6)：1597-1600．
[8] Cao W,Ma SL,Tang J,et al.AcombinedtreatmentTNFalpha/Doxorubicin alleviates the resistance of MCF-7/Adr cells to cytotoxic treatment.Biochim[J]．Biophys Acta，2006，1763(2)：182-187．
[9] 同世新，谭金,肖学平.腺苷脱氨酶与肿瘤坏死因子-a 和白细胞介素-12 检测在诊断结核性胸腔积液中临床价值的比较[J].检验医学与临床,2012，6(12):1436-1437.
[10] 魏东． rmhTNF治疗晚期肿瘤恶性心包积液疗效的影响因素分析[J]．西南国防医药，2009，19(3)：285．